2022年国产PD-1出海全军覆没

天天要去和平楼

2022年12月24日，君实生物与其美国合作伙伴Coherus公司联合宣布，两家公司尚未收到来自FDA的关于其特瑞普利单抗二次提交的BLA申请的批准恢复，该审评再次被延期。而叠加其他几家PD-1厂家出海碰壁，今年PD-1出海先锋已然全军覆没。
信达、基石登美暂无望
在国产PD-1出海的名单上，短时间内难以出现信达、基石的名字。两年前，FDA肿瘤卓越中心主任Pazdur到访中国，公开支持中国临床试验数据在美上市的发言极大的鼓舞了国内PD-1厂家的出海热情。因此，在过去一年多时间内，百济，信达，君实，康方等多个PD-1厂家密集寻求出海。
信达为国产PD-1出海之先锋，率先闯关FDA。2021年3月，基于一项在中国开展的ORIENT-11的Ⅲ临床数据，信达向FDA提交了信迪利单抗作为非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）一线疗法的上市申请（BLA）。而在申请前，FDA在与信达的多轮沟通中也没有对用中国的临床数据在美申报上市提出疑义。2021年5月，FDA也正式受理了该申请。
不过到了2021年半年，FDA的态度番然一转，对基于单个国家的临床数据在美国提交上市申请生出了质疑和担忧。在2022年2月10日的FDA专家讨论会上，信迪利单抗的上市申请被以此为由遭到了ODAC成员一致的反对（14:1），要求礼来补充一项国际多中心临床研究。
一个月后（2022年3月24日），信达收到了FDA的完整回覆函，被拒理由正为“基于中国开展的临床Ⅲ期试验数据，无法批准在美上市”。作为信达PD-1出海计划合作方的礼来，在遭遇此打击后也丧失了信心。在8月份提交季度报告中，礼来表示不打算向FDA提交上市申请。
10月份，礼来已经将信迪利单抗的中国区以外权益退回至信达。信达的遭遇同时也打击了另一家国内企业的出海信心。与信迪利单抗类似，舒格利单抗也只有中国的临床数据。今年11月，基石药业的舒格利单抗合作方EQRx公司发布公告表示，将不再寻求舒格利单抗治疗转移非小细胞肺癌在美国获批，公司计划今后停止在美国对舒格利单抗+化疗治疗IV期NSCLC适应症的临床开发工作。EQRx给出的理由是，该适应症在美国“没有商业上可行的途径”。不过，公司表示将根据现有临床数据寻求美国以外地区的批准。
百济、君实无限等待
与信达生物PD-1被拒的理由不同，百济和君实的PD-1出海受阻更多的是因为程序上面的问题。基于一项全球Ⅲ期临床RATIONALE 302临床数据。2021年9月13日，百济神州向FDA递交了替雷利珠单抗二线治疗不可切除或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）的上市申请。
今年7月，百济报告因为新冠肺炎疫情相关的旅行限制，FDA无法如期在中国完成所需的现场核查工作，该项BLA的审评时间被延期。而新的PDUFA决议日期至今FDA未通知。除此之外，今年百济神州/诺华已经暂时放弃了两个适应症在海外的上市申请计划。
今年7月，诺华宣布暂时放弃了替雷利珠单抗作为非小细胞肺癌单一疗法在美国市场的上市申请。原因是在与FDA交流中，FDA指出在替雷利珠单抗的一项临床试验中，未能在患者人数以及护理标准上充分突出美国患者群体。2022年10月25日，诺华又宣布今年暂时放弃替雷利珠单抗在美作为鼻咽癌一线疗法的上市申请。与百济相似，君实同样因为新冠肺炎疫情相关的旅行限制遭到延期。
2021年3月，君实生物成为国内首家向FDA提交上市申请的国产PD-1药企，2022年5月2日，君实收到FDA的完整回复函（CRL），要求其进行一项质控流程变更。但因新冠期间的旅行限制，导致无法进行现场检查设施被迫延期。随后君实又重新提交了上市申请，行动日期为本月23号。此次未得到回复，该申请再度被延期。
经历了国产PD-1被FDA拒绝的事件，其他计划出海的PD-1药企也转变了策略。如复宏汉霖似乎不打算用仅在中国和欧洲的临床试验数据在美国申报上市。根据此前公开报道，复宏汉霖计划在美国进行一项入组200名患者桥接试验，与罗氏的开展阿替利珠单抗进行头对头试验。同样，誉衡生物赛帕利单抗的海外合作方Arcus Biosciences/吉利德在与FDA讨论后，宣布调整了一项Ⅲ期临床设计方案，放弃原先的化疗对照组，改为K药。
总结
出海对所有国内PD-1厂家都是一个全新的考验，PD-1出海面临的种种问题也很大程度反映了国产创新药出海的复杂性。短期来看，出海的众PD-1厂家确然迎来一定波折，但在国内高度内卷的竞争环境下，海外市场仍然是国内PD-1厂家的关键破局路径。除美国市场之外，欧洲也成为重要的市场进军目标。
参考出处：

PD-1的出海江湖/医药投资部落

国产PD-1/L1出海，走过坎坷上半场，到冲击下半场了/新药前沿

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